技术研发
【ESMO 2026】鹍远生物携八项研究成果亮相，甲基化液体活检技术展现广阔应用前景
2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会计划于10月23—27日在西班牙马德里举行。鹍远生物将在本届大会上为全球同行带来8项基于ctDNA甲基化的液体活检技术在肝癌、胰腺癌、结直肠癌等癌症的诊断、分型、围手术期风险分层与MRD检测研究进展。
1、基于DNA甲基化的ctDNA监测用于MRD评估有望实现优化Ⅱ期结直肠癌风险分层并指导辅助化疗决策：PROTECTOR-C研究更新分析（809P）
高危Ⅱ期CRC辅助化疗获益存争议，缺乏可靠分层工具。本研究在前瞻性多中心观察队列中纳入Ⅱ期CRC患者，经中位随访27.1月后，复发率6.2%（17/273）。用多靶标ctDNA甲基化平台（ColonAiQ® 常艾克®，产品#QP010048、QP010024）检测术前、POM1及每3个月连续采集的血液。术前ctDNA阳性率79.9%（高于CEA 31.5%）；术后1月阳性者复发风险更高（HR 9.4; 95% CI 3.5–25.3; p<0.001）。患者分别进行临床风险评估和ctDNA-MRD评估后发现：临床高危但ctDNA-MRD阴性患者复发少，并且此类患者化疗组（ACT组）与观察组预后相似（复发率4.1% vs 1.7%, p值不显著）；反之，在临床低危并进行了化疗的患者中，通过ctDNA的评估可进一步预判复发风险（阳性比阴性的患者，复发风险显著升高）。结论：ctDNA-MRD优于CEA表现，作为临床风险分层的有力补充，可细化病人预后风险评估，联合评估或可指导Ⅱ期CRC辅助化疗。
图1 Prognostic value of ctDNA in stage II colorectal cancer
2、基于DNA甲基化的ctDNA监测作为结直肠癌腹膜转移复发监测的动态研究：PEARL研究中期分析（811P）
CRC腹膜转移（PM）预后差，细胞减灭术（CRS）联合辅助化疗（ACT）后复发率仍>40%。标准影像学检查对复发检测缺乏敏感性，但ctDNA已成为微小残留病灶监测的微创生物标志物。PEARL研究前瞻性地评估了CRC腹膜转移患者ctDNA动力学。研究纳入接受CRS的CRC腹膜转移患者，于术前（PreOP）、术后1月（POM1）及术后每3个月采集血样，采用经验证的多靶标ctDNA甲基化平台（ColonAiQ® 常艾克®，产品# QP010048、QP010024）进行定量监测（连续P评分）。截至2026年5月，61例可评估，26例（42.6%）复发（中位随访7.5个月）。单因素Cox分析发现，二分类POM1结果与连续POM1 P评分均预测复发（p<0.05）；POM1阳性者复发风险高3倍（HR 3；95%CI 1.3—6.8；p=0.007）。此ctDNA风险分层效果在特定亚组中的表现也是一致的，比如在KRAS突变的亚群（HR 5.5；95%CI 1.7—17.9；p=0.002）、在术前未经化疗的亚群（neoACT-naive）（HR 9.2；95%CI 0.8—101.6；p=0.028）、左侧原发（HR 3.8；95%CI 1.3—11.0；p=0.007）。预设最佳阈值改善RFS分层（HR 4.3；95%CI 1.6—11.5；p=0.001）。每例患者最近一次纵向ctDNA评估与复发关联最强（敏感性73.1%、特异性76.5%），提示动态监测可能更好捕捉疾病轨迹。结论：研究中期分析发现ctDNA可能是CRC腹膜转移患者复发监测的生物标志物；计划开展前瞻性多中心扩展并延长随访，以验证最佳ctDNA阈值并确认其预后价值。
图2 Prognostic value of ctDNA in PEARL study
3、基于DNA甲基化的ctDNA监测用于结直肠癌肝转移术后复发风险分层：CLIMB研究中期分析（883eP）
结直肠癌肝转移（CRCLM）根治性肝切除后复发风险高，影像学检查对MRD不敏感。本研究组织前瞻性观察队列，纳入行根治性肝切除的CRCLM患者，术前及术后1个月（POM1）、术后每3个月采血，实时进行多靶标DNA甲基化检测（ColonAiQ® 常艾克®，产品# QP010048、QP010024）。现已入组和评估34例，中位随访5.9月，复发13例（38.2%）。术前ctDNA阳性率78.8% ；排除术前进行化疗治疗的患者，ctDNA阳性率为92.3%。术后1个月ctDNA阳性比阴性复发风险高（HR 6.0），和复发前最近1次检测的风险分层效果是一致的（HR 6.4）。术后1个月ctDNA阳性患者，接受辅助化疗的预后要优于单纯观察组的预后（HR 0.08）。结论：本中期分析提示ctDNA甲基化是术后CRCLM患者有前景的动态生物标志物，在术后风险分层与临床决策中具潜在效用；鉴于样本量有限、随访相对较短，这些初步发现有待更大规模多中心前瞻队列研究进一步验证。
图3 Prognostic value of perioperative ctDNA in CRCLM after hepatectomy
4、多基因甲基化检测辅助肝细胞癌诊断（2467P）
肝细胞癌（HCC）是全球第四大癌症，也是中国高发癌症。肝结节患者常表现为影像学不确定病变，而传统AFP生物标志物敏感性仅40—60%，亟需更可靠的无创诊断手段。本研究开发了一种血液ctDNA甲基化检测，并评估了其在影像学不确定及AFP阴性HCC中的临床价值。多基因检测敏感性93.45%（95%CI 88.66—96.30%）、特异性89.32%（85.88—92.76%）、PPV 82.63%、NPV 96.17%、总准确率90.78%（87.84—93.06%）。AFP阴性HCC中敏感性达93.44%；影像不确定病变中敏感性88.46%。结论：该三基因甲基化检测对HCC诊断性能优异，对AFP阴性及影像学不确定肝病变尤具价值；将其纳入临床流程可提升HCC检出、避免诊断困难场景下不必要的侵入性检查。
5、PDAClassify：用于胰腺导管腺癌无创分子分型的甲基化分类器（3199eP）
胰腺导管腺癌（PDAC）分子亚型（尤其基底样与经典型）在预后和化疗反应上差异显著，基于亚型的治疗选择已成为PDAC管理中具临床意义的策略，然而组织分型受活检可及性与瘤内异质性限制。本研究旨在开发PDAClassify——一种用于PDAC亚型分层的无创cfDNA甲基化分类器。发现阶段，从PDAC类器官中鉴定亚型特异差异甲基化区域（DMR）；表现最佳的DMR构建为靶向甲基化panel；训练与评估阶段，在类器官上清cfDNA及临床注释PDAC队列患者血浆中检测，分类器采用LASSO logistic回归结合交叉验证（LOO-CV）。结果鉴定286个亚型相关DMR，功能富集具生物学一致性，支持标志物相关性；基于这些标志物构建的分类器在cfDNA（AUC=0.87）与肿瘤组织（AUC=0.79）中均表现优异；进一步精简优化的panel应用于患者血浆，获AUC 0.78（95%CI 0.64—0.92），无创亚型分类敏感性60%、特异性92%。结论：本研究开发的cfDNA甲基化分类器可实现PDAC无创分子分型，在类器官、组织与血浆样本类型中表现可重复，支持甲基化液体活检用于PDAC患者分层与精准治疗选择的可行性。
6、Methylformer：多层次多实例Transformer框架提升cfDNA甲基化多癌早检（344P）
基于cfDNA甲基化的多癌早期检测（MCED）已成为无创癌症筛查的变革性方法，然而现有cfDNA甲基化方法可能不足以捕获靶向甲基化测序数据中稀疏的肿瘤来源甲基化信号及片段间上下文信息。本研究开发MethylFormer——一种对cfDNA甲基化片段建模以增强多癌早检的分层次多实例Transformer框架。MethylFormer从原始reads提取的cfDNA甲基化状态向量进行端到端层次表征学习：对每个靶向甲基化区域，采用基于Transformer的多实例学习模型同时捕获片段内CpG甲基化模式与片段间上下文关系；整合归一化区域覆盖度特征以增强稀疏肿瘤信号提取；区域级预测评分随后聚合输入样本级堆叠模型，用于癌症检测与组织起源（TOO）预测。性能在GUIDE队列中评估并与既往分析框架比较。MethylFormer癌症检测AUC达0.952，优于既往框架（AUC 0.922，P<0.05）；TOO预测准确率由80.7%提升至87.3%（P<0.05）；模型在多个临床亚组中亦表现稳健。结论：MethylFormer通过有效学习稀疏cfDNA甲基化信号与上下文信息，显著提升多癌检测与TOO预测，这一新型深度学习框架提高了靶向cfDNA甲基化检测用于MCED的临床效用。
7、Tumor-agnostic ctDNA甲基化谱实现肝癌术前风险分层与术后MRD检测（1681P）
HCC围手术期分子指导管理仍是显著未满足的临床需求。本研究采用多消化道肿瘤早检产品 - GutSeer检测，分析评估肿瘤未知（tumor-agnostic）的ctDNA甲基化谱用于HCC术前风险分层与术后微小残留病灶（MRD）检测。研究前瞻性地纳入208例接受根治性肝切除的HCC患者，中位随访25.6个月，复发率26.9%（56/208）。基于术前ctDNA评分模型有效将患者分为高、低危组，复发风险比（HR）10.35（95%CI 2.52—42.42，p<0.01），阴性预测值（NPV）95.8%。术后1月ctDNA评分模型识别的MRD阳性与复发风险升高显著相关（HR=5.00，95%CI 2.25—11.1，p<0.001）。多因素分析证实ctDNA模型均为复发的独立预测因子（术前：HR=5.99，95%CI 1.42—25.39，p<0.05；术后：HR=3.62，95%CI 1.62—8.10，p<0.01）。两模型对总生存亦展现稳健预测性能。结论：肿瘤未知ctDNA甲基化谱为HCC术前风险分层与术后MRD检测提供了稳健、无创的方法，凸显甲基化液体活检用于围手术期决策与复发监测的临床潜力。
图4 Kaplan–Meier curves of the recurrence recurrence-free survival (top) and overall survival (bottom) stratified by preoperative ctDNA (left), POM1 ctDNA (middle) and longitudinal surveillance (right)
8、新型多重液体活检甲基化检测用于无创检测六种胃肠道癌症（1161P）
胃肠道（GI）癌症早期检测仍是关键临床挑战，许多患者确诊时已属晚期、预后不佳。内镜联合其他影像学检查虽为金标准，但具侵入性、患者依从性低且存在实际操作层面（如设备、流程、预约、转运等）的困难。本研究描述GutFocus plus （基于鹍远生物的mGuard平台开发的ctDNA甲基化特异性多重qPCR检测技术）的开发及其在CLIA实验室环境下的独立盲法验证，验证六种常见GI癌症的临床检出性能（胆道癌BTC、结直肠癌、食管癌、胃癌、肝细胞癌与胰腺导管腺癌），并验证其在不同族裔人群中的检测性能。该技术的总体检测敏感性85.9%、特异性90.3%，其中癌种特异性敏感性分布从GC的76.7%至PDAC的100%。结论：GutFocus plus在多样本队列中能准确区分六种GI癌症患者与健康对照，该无创多重甲基化检测作为具成本效益、易用的诊断辅助工具前景广阔，支持临床实践中的早检工作。
图5 Assessment of GutFocus plus in each of the six cancers
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