近日，上海交通大学附属仁济医院头颈外科沈宇玲团队与鹍远生物合作的重要研究成果发表于Translational Research（IF:7.8），题为: “A diagnostic model based on DNA methylation haplotype block characteristics for identifying papillary thyroid carcinoma from thyroid adenoma^[1]（基于DNA甲基化单倍型区块特征的诊断模型用于区分甲状腺乳头状癌和腺瘤）”。

在我国，约一半的成年人在检查甲状腺超声时会发现结节^[2]，而仅有不到5%的结节最终被确诊为甲状腺癌，这其中约90%左右是甲状腺乳头状癌（PTC）。

甲状腺结节细针穿刺活检是甲状腺结节术前诊断的金标准。然而，目前大约三分之一的甲状腺结节细胞学检查结果在细胞学上是不确定的^[3]。在不确定结节中，其中只有20%~25%最终被确诊为恶性肿瘤，其余的70%~75%则接受了不必要的诊断性甲状腺切除手术，降低了患者的术后生活质量。

因此，仍需进一步开发更多的甲状腺结节诊断方法。

目前，基于甲基化标志物的分子诊断技术已成为多个癌种辅助诊断的研究热点。甲基化改变被认为是癌症发生早期的重要事件，甲基化标志物已经成为非常具有潜力的肿瘤诊断标志物。

本研究旨在开发一种基于甲基化标志物的甲状腺结节鉴别技术（图1），并期望基于该技术的优化与转化能够使其真正应用于临床。

图1. 研究流程图

研究结果

• 简化基因组甲基化测序及分析

研究人员通过对135例组织样本【包括77例PTC和58例甲状腺腺瘤（TA）】进行简化基因组甲基化测序及甲基化差异区域（DMC）、甲基化差异区域（DMR）以及甲基化单倍型（MHB）分析（图2，图3），从5000个MHB标志物中筛选出94个用于PTC与TA的鉴别诊断，并最终利用这94个MHB标志物的平均甲基化分数（average methylation fraction，AMF）建立了基于逻辑回归算法的PTC诊断模型。

图2. DMC的主成分分析（A）以及DMC（B）和DMR（C）的火山图

图3.MHB标志物火山图（A）及热图分析（B）

• 诊断模型性能分析

模型评分在训练集（包含62例PTC和46例TA）和测试集（包含15例PTC和12例TA）的PTC组与TA组之间均表现出显著差异，PTC组评分显著高于TA组。在应用于PTC诊断时，该模型在训练集中的AUC为0.974，在测试集中的AUC为0.917（见图4）。模型评分还在多因素分析中显示出对PTC风险的重要预测作用（见图5）。

图4.模型在训练集与测试集的性能分析

图5. PTC风险预测的诺莫图

• PTC亚组分析

此外，研究还对模型评分与PTC的临床病理因素进行了相关性分析，结果显示高评分与男性、低龄、高BMI、淋巴结转移、肿瘤直径大等因素呈相关性（图6）。进一步应用7例PTC复发样本进行甲基化测序并应用模型评分分析，发现复发病例基线采集组织样本的模型评分显著高于PTC随访未复发组。这些亚组分析结果表明，该甲基化模型具有潜在的PTC复发风险的预测能力。

图6.模型评分与临床病理因素的相关性分析

小结

研究人员基于简化基因组甲基化测序及DNA甲基化单倍型分析，使用94个MHB标志物构建了一个诊断模型来区分PTC和TA。该模型在PTC诊断中表现出良好的性能，有望进一步优化并转化为适用于临床的甲状腺肿瘤诊疗工具。

参考文献

[1] Xu D, Lai Y, Liu H, et al. A diagnostic model based on DNA methylation haplotype block characteristics for identifying papillary thyroid carcinoma from thyroid adenoma. Transl Res. 2023 DOI:10.1016/j.trsl.2023.10.001

[2] Jiang H, Tian Y, Yan W, et al. The Prevalence of Thyroid Nodules and an Analysis of Related Lifestyle Factors in Beijing Communities. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(4):442.

[3] Patel KN, Angell TE, Babiarz J, et al. Performance of a Genomic Sequencing Classifier for the Preoperative Diagnosis of Cytologically Indeterminate Thyroid Nodules. JAMA Surg. 2018;153(9):817-24

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